靶向蛋白降解（TPD）在過去二十年中一直是一種很有潛力的治療策略，主要依賴突變和“不可成藥"蛋白質(zhì)的持久敲除。

目前，一些藥物已用于臨床治療，如 AR 降解劑 ARV-110、ER 降解劑 ERV-471 等。近年來，TPD 技術(shù)在降解細(xì)胞外和膜

表面蛋白方面引起了廣泛關(guān)注，包括基于 M6PR 的 LYTAC、組織特異性 GalNac-LYTAC、細(xì)胞因子介導(dǎo)的 KineTACs、基

于細(xì)胞穿透肽/溶酶體分選序列的共價(jià) GlueTACs和基于寡核苷酸的 Apt-TACs。然而，目前細(xì)胞外和膜蛋白降解策略仍存在

挑戰(zhàn)，例如合成困難、腫瘤組織滲透性差、大型復(fù)合物難以內(nèi)吞和適配體穩(wěn)定性差。此外，LTRs 和膜 E3 連接酶的表達(dá)受

限阻礙了當(dāng)前 TPD 藥物的快速開發(fā)。因此，非常需要分子尺寸更小、效率更高、成本更低的溶酶體穿梭受體介導(dǎo)的膜蛋白

降解平臺(tái)。

Fig1 一種通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）實(shí)現(xiàn)蛋白降解的共價(jià)肽基溶酶體靶向蛋白降解平臺(tái)（Pep-TACs），在皮下瘤和原位瘤中引發(fā)抗腫瘤

免疫反應(yīng)。

中山大學(xué)高艷峰教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種新型的溶酶體靶向降解平臺(tái)—Pep-TACs。該平臺(tái)巧妙地將細(xì)胞表面溶酶

體穿梭受體TFRC的靶向肽與目標(biāo)蛋白（POI）的靶向肽結(jié)合，并引入k-ASF進(jìn)行靈活的共價(jià)修飾，從而增強(qiáng)了結(jié)合親和力

，實(shí)現(xiàn)了POI的高效降解。Pep-TACs在降解膜蛋白方面展現(xiàn)出特優(yōu)勢(shì)：首先，它不依賴內(nèi)源性TF表達(dá)，通過靶向^DT7肽的

TFRC實(shí)現(xiàn)持續(xù)降解，降解率高達(dá)91%；其次，基于TFRC的Pep-TACs能靶向多種癌癥，在復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中表達(dá)穩(wěn)定；再

者，TFRC在血腦屏障上的過表達(dá)使得Pep-TACs在腦部疾病治療中潛力巨大；最后，利用共價(jià)肽進(jìn)行靶向降解，通過設(shè)計(jì)

k-ASF增強(qiáng)與靶殘基的交聯(lián)能力，顯著提高了POI的結(jié)合能力和降解效率。

作為概念驗(yàn)證，選擇介導(dǎo)腫瘤免疫逃避的關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn) PD-L1來展示 Pep-TACs 降解平臺(tái)的實(shí)用性。目前的結(jié)果表明，

Pep-TACs 可以顯著結(jié)合 PD-L1 并阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用，尤其是名為 v9x 的共價(jià) Pep-TACs。此外，Pep-TACs 主要通

過回收受體 TFRC 介導(dǎo)的內(nèi)體-溶酶體降解途徑實(shí)現(xiàn) POI 的高效降解。此外，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，即使 TFRC-Pep-TACs-

PD-L1 三元復(fù)合物的部分被 TFRC 回收并回收回細(xì)胞表面，它仍然可以阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用。最重要的是，即使在模

擬腫瘤復(fù)雜微環(huán)境（包括酸性 pH 值、免疫細(xì)胞和高水平 IFN-γ）的體外實(shí)驗(yàn)中，Pep-TACs 也能夠以最高的 91% 降解 PD-L1。

有趣的是，在 pH6.0時(shí)，共價(jià) v9x 在樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的降解效率顯著提高，表明 Pep-TACs 可以有效改變 PD-L1 在腫

瘤微環(huán)境中介導(dǎo)的免疫

抑制作用。

Fig2 共價(jià)PEP-TACs的內(nèi)吞作用功能

對(duì)抗PD-1反應(yīng)性 MC38 腫瘤模型的深入分析結(jié)果表明，與抗PD-L1抗體相比，Pep-TACs 發(fā)揮了顯著的腫瘤抑制作用，

3.9 mg/kg v9x 的抑制率最高，為 87%，劑量顯著低于抗 PD-L1 （10 mg/kg）。此外，Pep-TACs 通過增強(qiáng) CD8⁺ T 細(xì)胞

的功能誘導(dǎo)劇烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，流式細(xì)胞術(shù)和免疫熒光分析證明了這一點(diǎn)。此外，Pep-TACs 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞、DC

、巨噬細(xì)胞和整體腫瘤組織中 PD-L1 表達(dá)的大幅降低，對(duì)正常組織沒有明顯的毒性。在抗 PD-1 耐藥的 B16 腫瘤模型

中觀察到類似的抗腫瘤作用。令人驚訝的是，由于TFRC在BBB中的高表達(dá)，共價(jià) v9x 在大腦中顯示出持續(xù)和顯著的富

集，這是共價(jià)肽降解劑腦富集的重要發(fā)現(xiàn)。更有趣的是，Pep-TACs 可以顯著促進(jìn)腫瘤抑制并延長小鼠在原位腦腫瘤模型

中的存活率為 50%。

Fig3 共價(jià)PEP-TACs V9X抑制腦腫瘤的生長

重要的是，來自無腫瘤小鼠的 T 細(xì)胞可以特異性殺死 GL261-Luc，但不能特異性殺死不相關(guān)的 MC38 細(xì)胞（補(bǔ)充圖 10c）。

這些結(jié)果表明，Pep-TACs 治療可以引發(fā)有效的免疫記憶和腫瘤特異性免疫反應(yīng)。

Fig4 Pep-TACs在原位GL261-Luc-Buncearch小鼠模型中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)

綜上所述，選擇具有強(qiáng)大內(nèi)吞和再循環(huán)能力的腫瘤過表達(dá) TFRC 用于膜蛋白降解的設(shè)計(jì)。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種分子尺寸更小

、效率更高、特異性高的模塊化基于共價(jià)肽的溶酶體靶向降解平臺(tái) （Pep-TACs）。Pep-TACs特別是用 k-ASF 共價(jià)基團(tuán)修

飾的 Pep-TACs在原位GL261-Luc-Buncearch小鼠模型中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，通過 TFRC 介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和靶點(diǎn) PD-L1 有效內(nèi)

化，用于復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中腫瘤和免疫細(xì)胞的溶酶體降解，這為去除膜蛋白提供了一種非常有用的方法，具吸

引力的是，Pep-TACs 可以有效穿過血腦屏障 （BBB），有助于大腦中強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，這為特異性靶向和治療腦

部疾病鋪平了道路。

文獻(xiàn)來源：

Xiao, Y., He, Z., Li, W. et al. A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer

immunotherapy. Nat Commun 16, 1388 (2025).