朋友們，今天要帶大家探索一篇雜志《Nature communications》

影響因子：15.7

期刊ISSN：2041-1723

出版周期：Bimonthly

自引率：3.40%

發(fā)文量：6938

出版國家或地區(qū)：England

2025年影響因子/JCR分區(qū)：15.7/Q1

下面這篇文章就發(fā)表在《Nature communications》上：

文章標(biāo)題：Macrophage STING signaling promotes fibrosis in benign airway stenosis via an IL6-STAT3 pathway

發(fā)表時(shí)間：2025 年

核心內(nèi)容：研究發(fā)現(xiàn)氣管機(jī)械損傷后，上皮細(xì)胞釋放的雙鏈 DNA（dsDNA）會(huì)激活巨噬細(xì)胞的 cGAS-STING 信號(hào)通路，促使巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子 IL6；IL6 進(jìn)一步激活成纖維細(xì)胞的 STAT3 信號(hào)，最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞過度增殖與膠原沉積，引發(fā)氣管纖維化。研究通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（發(fā)現(xiàn) BAS 患者肉芽組織中巨噬細(xì)胞的 cGAS-STING 通路高度富集）、動(dòng)物模型（抑制 STING 或耗竭巨噬細(xì)胞可顯著減輕小鼠 BAS 纖維化）及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該機(jī)制，最終提出 cGAS-STING 通路可作為預(yù)防 BAS 的潛在治療靶點(diǎn)。

一、 研究背景

良性氣道狹窄（BAS）是臨床常見的大氣道病變，主要由氣管插管、氣管支架置入等醫(yī)源性操作或外傷引發(fā)大氣道損傷所致，以氣道壁急慢性炎癥、肉芽組織過度增生及纖維化改變?yōu)楹诵牟±硖卣鳎罱K可導(dǎo)致氣道管腔狹窄、通氣功能障礙，嚴(yán)重時(shí)甚至引發(fā)窒息，對(duì)患者生命健康構(gòu)成顯著威脅。

目前，BAS 的臨床治療手段以支氣管鏡下肉芽組織清除術(shù)為主，但該方法僅能對(duì)癥處理已形成的病變，無法從機(jī)制上阻斷病理進(jìn)程，且術(shù)后易因二次損傷誘發(fā)更嚴(yán)重的肉芽增生與繼發(fā)狹窄，臨床療效受限，亟需探索調(diào)控 BAS 病理進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制以開發(fā)更有效的干預(yù)策略。

現(xiàn)有研究已明確，炎癥反應(yīng)與纖維化是 BAS 病理發(fā)展的兩大核心環(huán)節(jié)，但二者間的關(guān)鍵啟動(dòng)分子、信號(hào)通路及細(xì)胞間調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未wan全闡明。已知細(xì)胞損傷或死亡后釋放的雙鏈 DNA（dsDNA）可作為 “損傷相關(guān)分子模式" 激活機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，而 cGAS-STING 通路作為胞質(zhì) dsDNA 的關(guān)鍵感知通路，在感染、腫瘤及多種纖維化疾病中扮演重要調(diào)控角色，但其是否參與 BAS 的炎癥啟動(dòng)與纖維化進(jìn)程尚未明確。此外，巨噬細(xì)胞作為炎癥反應(yīng)的核心效應(yīng)細(xì)胞，及成纖維細(xì)胞作為纖維化的主要執(zhí)行細(xì)胞，二者在 BAS 中的相互作用機(jī)制、關(guān)鍵介導(dǎo)分子（如 IL6、STAT3 等）的調(diào)控作用，以及 AIM2 炎性小體等其他 DNA 感知相關(guān)分子的潛在參與情況，均缺乏系統(tǒng)性研究，這些機(jī)制空白為該篇研究的開展提供了重要科學(xué)依據(jù)與探索方向。

二、 研究結(jié)果

1、 單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示了BAO患者肉芽組織中cGAS-STING通路的表達(dá)

研究人員對(duì) 3 份正常氣管組織（捕獲 31478 個(gè)細(xì)胞）和 4 份 BAS 肉芽組織（捕獲 27108 個(gè)細(xì)胞）做 scRNA-seq，將細(xì)胞分為14 個(gè)集群及上皮細(xì)胞、駐留細(xì)胞、免疫細(xì)胞三大類；肉芽組免疫細(xì)胞比例更高，GSEA 顯示其炎癥反應(yīng)、胞質(zhì) DNA 感知通路富集，cGAS 和 STING在大多數(shù)集群中表達(dá)，cGAS-STING 通路高分集中于巨噬細(xì)胞，提示該通路在肉芽組織高表達(dá)且巨噬細(xì)胞起重要作用。

2、 cGAS-STING信號(hào)通路在BAS中被激活

研究人員發(fā)現(xiàn)，BAS患者及BAS小鼠模型氣管中dsDNA均升高；構(gòu)建小鼠BAS模型后，其氣管出現(xiàn)狹窄、固有層增厚等，轉(zhuǎn)錄組與蛋白分析顯示氣管損傷24h內(nèi)cGAS-STING通路激活，注射cGAS抑制劑RU.521可緩解癥狀，且AIM2可能不參與BAS進(jìn)程。

3、 STING在BAS的不同階段表達(dá)

研究人員分析發(fā)現(xiàn)，STING 在 BAS 不同階段表達(dá)，RNA-seq結(jié)果顯示氣管損傷在24h后cGAS和STING表達(dá)水平較高，7天時(shí)表達(dá)水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)；BAS早期炎癥階段巨噬細(xì)胞STING磷酸化升高且陽性巨噬細(xì)胞增多，后期成纖維細(xì)胞STING磷酸化升高，肉芽階段上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞均表達(dá)STING；肉芽組成纖維細(xì)胞活化基因高、cGAS-STING通路分值高，DNA刺激可促其STING磷酸化及活化，敲低STING則無效。綜上所述，STING在BAS急慢性炎癥階段均表達(dá)。

4、 抑制STING可減輕BAS的發(fā)生發(fā)展

研究人員為了驗(yàn)證cGAS-STING通路對(duì)BAS進(jìn)展的影響，用STING抑制劑C176處理小鼠，其能降低STING表達(dá)及磷酸化，減少BAS小鼠肉芽組織、膠原沉積等，損傷24小時(shí)后給藥仍然具有保護(hù)作用；STING敲除小鼠的BAS相關(guān)病理表現(xiàn)更輕，micro-CT顯示其氣管狹窄程度低于野生型，綜上所述，抑制STING可減輕BAS氣道狹窄，還可能抑制纖維化的進(jìn)展。

5、 BAS 中巨噬細(xì)胞的 STING 表達(dá)與炎癥相關(guān)

BAS的主要臨床治療方式為支氣管鏡下肉芽組織清除術(shù)，但該方法可能引發(fā)繼發(fā)性狹窄。因此，早期干預(yù)或許能有效減輕肉芽組織增殖。研究人員發(fā)現(xiàn) STING 在 BAS 急慢性炎癥期均表達(dá)且與炎癥相關(guān)；用 C176 處理小鼠可改善其氣道狹窄炎癥期喘息、炎癥水腫，縮短吸氣時(shí)間，降低 IL6 等炎癥因子表達(dá)；分析 scRNA-seq 中巨噬細(xì)胞集群，正常組 1216 個(gè)細(xì)胞、肉芽組 4409 個(gè)細(xì)胞，分 7 個(gè)集群，肉芽組以 Mc1 為主且含促炎的 Mc3/4，Mc1/3/4 的 cGAS-STING 通路分值高且集中炎癥因子；綜上，氣道損傷早期巨噬細(xì)胞中 STING 激活可促炎癥因子表達(dá)。

6、 巨噬細(xì)胞通過IL6-STAT3軸促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化

研究人員發(fā)現(xiàn)，BAS 肉芽組富集炎癥、細(xì)胞生長等通路，其中 IL6-STAT3 軸與纖維化相關(guān)，且 BAS 患者肉芽組織中 STAT3 及 STING 磷酸化水平高；巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞相互作用zui強(qiáng)，其與 IL6、STING 關(guān)聯(lián)緊密。注射氯膦suan二鈉脂質(zhì)體耗竭巨噬細(xì)胞后，BAS 小鼠氣管肉芽腫增生、纖維沉積、狹窄程度均減輕，炎癥及纖維化相關(guān)基因上調(diào)程度降低。用 STAT3 抑制劑或 IL6 中和抗體可緩解 BAS；耗竭巨噬細(xì)胞還會(huì)降低 IL6 表達(dá)及 STAT3 磷酸化。綜上所述，巨噬細(xì)胞通過 IL6-STAT3 軸調(diào)控 BAS 纖維化進(jìn)程。

7、 氣管DNA激活巨噬細(xì)胞中的STING通路，進(jìn)而通過IL6-STAT3軸促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化

研究人員證實(shí)，氣管損傷后細(xì)胞死亡釋放大量dsDNA，其與巨噬細(xì)胞F4/80、cGAS及磷酸化STING共定位；用DNase I可降低dsDNA含量，并且可減少巨噬細(xì)胞浸潤、改善炎癥水腫。用死亡上皮細(xì)胞上清液或氣管DNA培養(yǎng)BMDMs，BMDMs中的磷酸化水平升高，IL6濃度升高，STING抑制劑C176可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。STING基因敲除的BAS小鼠中IL6、STAT3表達(dá)低；BMDMs與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，dsDNA激活BAS巨噬細(xì)胞STING會(huì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞磷酸化STAT3、αSMA升高；共培養(yǎng)體系中加入C176則降低其表達(dá)。綜上，氣管損傷后dsDNA激活巨噬細(xì)胞STING通路，促進(jìn)IL6表達(dá)，進(jìn)而激活成纖維細(xì)胞STAT3，加速BAS纖維化。

三、 研究結(jié)論

該篇研究發(fā)現(xiàn)，氣管損傷釋放的 dsDNA 在 BAS 患者和小鼠模型中升高，可激活巨噬細(xì)胞 cGAS-STING 通路，促使其釋放 IL6；IL6 進(jìn)一步激活成纖維細(xì)胞 STAT3，促成纖維細(xì)胞活化、膠原沉積及肉芽增生，加劇 BAS 氣道狹窄與纖維化；STING 在 BAS 急慢性炎癥期均表達(dá)，相關(guān)抑制劑（C176、RU.521）、巨噬細(xì)胞耗竭劑、IL6 中和抗體可減輕損傷，外源性 IL6 則加劇，且 AIM2 可能不參與 BAS 進(jìn)程。